明穆宗在位期间，大学士张居正以其卓越的才能赢得了穆宗的深度信任。公元1572年，穆宗驾崩，太子朱翊钧即位，是为明神宗。穆宗临终前遗命张居正与两位大臣共同辅佐幼主。神宗继位后不久，张居正便荣膺首辅之位。他严格遵循穆宗的嘱托，以师道尊严悉心教导年仅十岁的明神宗。为此，张居正精心编纂了一部图文并茂的历史故事书——《帝鉴图说》，每日为神宗讲解其中内容。神宗对这部书籍充满兴趣，听得津津有味。
有一次，张居正讲到汉文帝亲临细柳营劳军的事迹后，语重心长地对神宗说：“陛下应当重视武备。如今太平日久，武备渐弛，切不可掉以轻心。”神宗闻言连连点头，表示深以为然。另一次，张居正讲述宋仁宗不喜奢华的故事时，神宗竟脱口而出：“对啊，君主当以贤臣为宝，珠玉何足挂齿？”张居正听后大喜，进一步阐释道：“贤明君主重视粮食而轻视珠玉，因百姓赖以生存的是粮食，珠玉既不能充饥御寒。”张居正对神宗的教育极为严格，神宗视其为严师，既敬重又畏惧。加之太后与宦官冯保的支持，张居正几乎独揽朝政大权。
作为明朝杰出的政治家，张居正掌握实权后，在军事、政治、经济等领域推行了一系列大刀阔斧的改革。当时，沿海的倭患虽已平息，但北方鞑靼的侵扰仍对明王朝构成严重威胁。张居正将抗倭名将戚继光调任北方，镇守蓟州（今河北北部）。戚继光在山海关至居庸关的长城沿线修筑了三千余座堡垒，其军队纪律严明、装备精良，屡次挫败鞑靼的进攻。最终，鞑靼首领俺答主动求和，提出通商。张居正遂上奏朝廷，册封俺答为顺义王，一面促进边境贸易，一面加强边防建设。此后二三十年间，明朝与鞑靼再无战事，北方各族人民的生活也得以安定。
与此同时，黄河因年久失修屡次泛滥，淹没大量农田，严重影响农业生产与交通运输。张居正任命水利专家潘季驯负责治理黄河。潘季驯修筑堤防、堵塞决口，成功遏制了黄河水患，恢复了漕运畅通，促进了农业发展。此外，由于朝政腐败，大地主兼并土地、逃避赋税，导致国库空虚。张居正下令清丈土地，查出了大量被皇亲国戚、豪强地主隐瞒的土地，有效抑制了他们的势力，增加了国家财政收入。随后，他将各种赋税和劳役合并，折银征收，推行“一条鞭法”。这一改革不仅防止了官吏舞弊，还一定程度上减轻了农民负担。
经过十年的励精图治，张居正的改革使腐败的明朝政治焕发出新的生机。国家粮仓储备充盈，足以支用十年。然而，这些改革自然触动了权贵集团的利益。他们表面顺从，暗地里却对张居正恨之入骨。张居正执政第五年，其父在江陵去世，按礼法须离职守孝三年。但张居正担心自己离任会影响改革进程，在神宗与大臣的挽留下，让儿子回乡奔丧，自己留守京城。此举引发争议，不少人对张居正父死不奔丧之事大肆攻击，甚至在大街张贴檄文。最终，神宗下令处死继续弹劾张居正者，风波才得以平息。
张居正的权势过于集中，随着神宗逐渐长大，反而无所事事。一批宦官在内宫寻欢作乐，甚至怂恿神宗胡闹。一次，神宗醉酒后无故殴打两名小太监，此事被太后得知，立即严厉斥责神宗，并令其阅读《汉书·霍光传》。神宗联想到霍光辅政时废黜昌邑王刘贺的往事，惊恐万分，跪地求饶。张居正随即罢黜了引诱神宗胡闹的宦官，太后还命其代神宗起草罪己诏。尽管如此，神宗对张居正的怨恨已根深蒂固。
公元1582年，张居正病逝。神宗亲政后，那些原本不满张居正的大臣纷纷攻击其专横跋扈。次年，神宗竟撤销了张居正的官爵，并派人抄没其家产。张家子孙十几人被关押饿死，大儿子被拷打后自尽。张居正的改革措施也随之被废除，明朝政治再度陷入腐败。
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