哈佛医学院、罗氏制药及浙江大学的研究团队联合提出了一种名为 COMPASS 的泛癌症基础模型。该模型利用来自 33 种癌症类型的 10,184 个肿瘤样本进行训练，并在涵盖 7 种癌症和 6 种免疫检查点抑制剂的 16 个临床队列中进行了评估。结果显示，COMPASS 的性能优于 22 种现有方法，在不同队列中平均将预测准确率提升了 8.5%，AUPRC 提升了 15.7%。此外，该模型展现出强大的泛化能力，有望辅助治疗选择和患者分层。
过去十余年，免疫检查点抑制剂（ICI）已彻底改变了癌症治疗格局，但并非对所有患者均有效。即便使用相同的药物，患者间也存在显著疗效差异，部分患者可获得长期缓解，而另一部分则几乎无响应。因此，提高对 ICI 疗效的预测能力，并识别影响治疗响应及耐药的关键机制，对指导个体化治疗和改善预后至关重要。
目前，临床研究已探索多种预测生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡配体 1（PD-L1）免疫组织化学检测（IHC）。这些指标虽已用于部分临床决策，但存在明显局限。随着高通量测序技术的发展，RNA 测序为观察肿瘤免疫状态提供了新途径，但如何从数万个基因表达数据中提取真正与治疗响应相关的生物学规律，仍是一大挑战。
在此背景下，研究团队提出了 COMPASS。它基于来自 33 种癌症类型的 10,184 个肿瘤样本进行训练，并在 7 种癌症、6 种免疫检查点抑制剂覆盖的 16 个临床队列中评估。结果显示，COMPASS 的平均性能优于 22 种现有方法，在不同队列中平均将预测准确率提升了 8.5%，AUPRC 提升了 15.7%。此外，COMPASS 能够泛化至训练中未涉及的癌症类型和治疗方案，辅助治疗适应症选择和患者分层。相关成果已发表于《Nature Medicine》。
**研究亮点**
COMPASS 采用概念瓶颈 Transformer（CBT）架构，基于整体肿瘤转录组数据预测免疫治疗响应。它通过 44 个具有生物学基础的免疫概念对基因表达进行编码，涵盖免疫细胞状态、肿瘤微环境相互作用及信号通路等关键生物过程。该模型不仅能预测响应，还能为临床试验设计和转化医学研究提供机制假设线索。
**覆盖多癌种、多治疗方案的大规模数据集**
为了建立具有泛化能力的模型，研究团队整合了多个公开数据库的转录组数据和免疫治疗队列。在预训练阶段，团队利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的泛癌种 RNA 测序数据，经过筛选和患者级别聚合，最终选取 15,672 个蛋白编码基因作为输入。
随后，为了训练预测免疫治疗响应的能力，团队收集了 16 个临床队列中 1,133 名患者的治疗前整体 RNA 测序数据及临床治疗结果。这些队列覆盖 7 种癌症类型（包括膀胱癌、肾透明细胞癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、胃癌及胶质母细胞瘤），治疗方案涵盖抗 PD-1/PD-L1 治疗、抗 CTLA-4 治疗及联合治疗方案。数据集涵盖不同规模（16 至 298 名患者），根据治疗结果分为响应者（346 人，30.5%）和非响应者（787 人，69.5%）。该数据集高度异质，涵盖了不同癌症适应症、治疗方案、测序平台和研究设计。
**COMPASS：一种能够跨癌种应用的基础模型**
COMPASS 是一种泛癌症基础模型，能从转录组数据中学习可解释的肿瘤免疫概念。模型采用概念瓶颈架构，将患者转录组数据映射为人类可理解的生物学概念。例如，模型首先预测组织和病灶图谱，再利用这些中间结果辅助诊断分流。
COMPASS 模型由三部分组成：
1. **基因语言模型（GLM）**：作为编码器，借鉴自然语言处理领域的 Transformer 架构，将每个基因视为“token”，通过可学习的基因位置偏置学习基因间的上下文关系。
2. **分层投影器**：遵循概念瓶颈范式，建立“基因 -> 基因集 -> 概念”的层级映射关系，利用免疫相关基因集表征患者的肿瘤免疫微环境。
3. **分类器**：基于概念表示预测免疫治疗响应概率。模型支持多种适配方式，包括零样本预测、轻量微调、部分参数微调和全模型微调。此外，研究团队还提出了多阶段微调策略（MSFT），先学习通用免疫规律，再针对特定药物或癌种优化。
**COMPASS 在跨癌种、跨药物预测中展现优势**
多项研究表明，COMPASS 在多个测试场景中均表现优异。
1. **在 16 个免疫治疗队列中实现领先预测性能**
研究人员将 COMPASS 与 22 种现有方法进行比较，结果显示 COMPASS 在所有队列规模和评价指标上均显著优于现有方法。其中，部分微调模式（COMPASS-PFT）和线性探测模式（COMPASS-LFT）表现最佳。与排名第二的方法相比，COMPASS-PFT 和 COMPASS-LFT 平均提升了 8.5% 的准确率，15.7% 的 AUPRC，以及 12.3% 的 Matthews 相关系数（MCC）。无论面对大型、中型还是小型临床队列，模型性能均保持稳定。
2. **在免疫治疗队列内部及跨队列中具备泛化能力**
在队列内部留一患者验证（LOPO）和跨研究队列迁移预测中，COMPASS 展现出强大的泛化能力。在跨队列迁移分析中，COMPASS-LFT 表现最佳，在 240 次迁移任务中成功 163 次；COMPASS-PFT 成功 155 次。这明显优于 PGM、Teff、NetBio 等此前最佳方法。
3. **在跨治疗方案预测中展现出较强能力**
在跨适应症预测任务中，COMPASS-PFT 能够识别训练数据中未包含的癌症类型中的治疗响应患者。例如，当训练数据排除肺腺癌后，COMPASS-PFT 仍能在独立测试队列中达到 76.5% 的准确率。在跨治疗方案和靶点评估中，当模型仅利用抗 PD-1/PD-L1 队列训练时，仍能预测抗 CTLA-4 治疗响应，准确率达 70.8%。这表明模型能捕获不同免疫检查点治疗间的共性特征。此外，COMPASS-PFT 在不同技术因素下表现稳定，优于易受测序平台影响的基因特征签名方法。
**结语**
免疫治疗正迈向更精准的阶段。过去临床依赖单一指标（如 PD-L1 或 TMB），但肿瘤免疫系统复杂，单一指标难以全面描述。COMPASS 提供了新思路：利用 AI 从大规模转录组数据中学习复杂免疫模式，并将其转化为可解释的生物学概念。尽管目前 COMPASS 仍属探索性工具（依赖 bulk RNA-seq，空间分辨率有限），且需更多前瞻性验证，但它代表了重要方向：未来的医疗 AI 不仅需提高准确率，更需帮助医生理解疾病机制，为个体化治疗提供透明、可靠的依据。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7
