AI成功打造了一把自然界从未出现过的基因剪刀，而且其性能甚至超越了生物经过数十亿年进化打磨出的产物。7月16日，《Nature》刊载了这一消息：科学家利用人工智能（AI）设计出了一种全新的CRISPR酶，其切割基因的能力比天然版本更为高效。同日，相关的论文也发表在《Science》杂志上。这项研究的带头人，是2020年凭借CRISPR技术荣获诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna。
Doudna曾对《Nature》表示，蛋白质是可以被修改的，但人类在动手修改时往往会发现，一旦改动幅度过大，蛋白往往会失去活性。这个问题困扰了人类十几年。然而，AI的出现改变了这一局面。通过将蛋白序列改动30%，生成的酶依然保持着活性。这仅仅是其中一条研究线。
另一条研究线则来自创业公司Profluent。他们绕过了TnpB，直接生成了全新的Cas9酶。结果显示非常显著：在需要切割的地方切得更加利落，在不需要切割的地方几乎不产生误伤，其脱靶编辑率比目前最主流的SpCas9低了约95%。
几十亿年进化留下的工具，正在被AI在设计空间里重写。Jennifer Doudna是加州大学伯克利分校的生物化学家，也是2020年诺贝尔化学奖得主，创新基因组研究所的创始人。
改了30%还能保持功能，这有多反常识？CRISPR并非人类发明，而是从细菌身上借来的“零件”。细菌利用它们抵抗病毒，人类将其引入实验室，配以导向RNA，便成了能在30亿个碱基中精准定位的“分子剪刀”。诺奖颁发给Doudna和Charpentier，更多是奖励“发现”，而非“设计”。问题也出在这里：借来的零件尺寸和脾气都不符合人类需求。想要更小、更准、免疫反应更低，只能靠人工修改。但大多数Cas9蛋白超过1000个氨基酸，理论序列空间高达20的1000次方，这个数字远超可观测宇宙中的原子总数。在如此巨大的空间里，可用方案稀少，人类可探索的范围极小。此前同类AI工作改动幅度仅1%到2%，多改一点就废了。
AI下手的两步棋：Doudna团队这次瞄准的是TnpB，这是一种微型核酸酶，个头更小，且在进化上是Cas12的老祖宗。他们想知道这条序列能被改到什么程度。第一步，交给AI模型。研究者将TnpB的目标结构喂给模型，反问它：氨基酸序列要怎么改，才能让蛋白折叠成这个形状？模型输出了数千种改法。第二步，再训练一个模型，分析海量实验数据，找出各部件间精细的相互关系，确定哪些是动不得的死穴。组合这两个模型，筛选出一批合成核酸酶。测试显示，它们在细菌、植物和人类细胞中都能编辑基因，部分插入或删除片段的效率甚至高于天然版本。Doudna对此表示相当兴奋。
第一组数字：合成版本与天然版本差异约30%，而此前同类AI工作仅1%到2%。另一组数字来自Profluent。他们系统挖掘了26TB基因组数据，构建了510万个CRISPR-Cas蛋白数据库，生成序列多样性达自然界的4.8倍。从中挑出48条在人类细胞验证，最好的命名为OpenCRISPR-1并开源。其成绩单显示：靶向编辑效率55.7%（SpCas9为48.3%），脱靶编辑率0.32%（SpCas9为6.1%），降幅约95%。这条序列距离SpCas9有403个突变，距离数据库中任何天然CRISPR蛋白也有182个突变。这是照着“剪刀”概念，重新造了一把地球上没有的。
OpenCRISPR-1数据出自公司公布，独立复现需时间。Doudna的实验则经过同行评审。将两者放在一起看，变化的核心在于从“发现自然”到“创造自然”。AlphaFold解决的是“长什么样”，蛋白语言模型解决了“什么序列是活的”，现在轮到第三级：造一段自然界没写过的序列，并在活细胞里让它干活。苏黎世大学分子生物学家Soeren Lienkamp认为，CRISPR让编辑DNA成为可能，而AI蛋白设计正在让创造全新蛋白性质成为可能。这与大模型学语言如出一辙：喂足够序列，学内部语法，生成语料库里没有的句子。过去靠撞运气（胰岛素从狗身上发现，Cas9从酸奶厂细菌发现），现在多了一条从功能出发、反向设计分子的路。一个Cas9蛋白可能的组合是20的1000次方，进化摸索了几十亿年，AI跑一遍只需几小时。这才是冲击力所在。
不过，写坏了删掉重来是代码，写坏了蛋白跑在活细胞里，改的是真实遗传信息，不可回滚，这更让人紧张和兴奋。能攻克癌症或延缓衰老吗？还不能这样说。目前成果止步于细胞实验，还有动物实验、临床试验、药物审批等多关要过。是不是AI碾压了进化？更恰当的说法是AI生成的部分蛋白在特定指标上超过特定天然版本。这不是第一枪，OpenCRISPR-1预印本2024年4月就挂上了bioRxiv。重要意义在于AI设计蛋白进入了更复杂生命系统，完整跑通了基因编辑。斯坦福大学Le Cong参与过最早一批基因治疗CRISPR工具开发，他和Doudna判断一致：用天然核酸酶做的基础研究不能停。AI模型跑得快靠的是过去几十年实验室堆出的数据，数据断供，模型也就到头了。Doudna说，这项工作展示的是AI和生物学的未来形态：需要AI工具跑得快，但要榨干模型价值，仍需真正懂分子机制的人。